Complexation, Activité biologique et Etude théorique (docking moléculaire, DFT et ADME) de nouveaux phosphonamides

Abstract

Résumé : Cette thèse se concentre sur la conception, la préparation et l’évaluation de nouveaux phosphonamides, une famille de composés organophosphorés présentant un fort intérêt en chimie médicinale. L’objectif était de développer des ligands phosphorés innovants, synthétisés par des méthodes respectueuses de l’environnement, capables de former des complexes stables avec le cuivre(II), et d’explorer leurs propriétés biologiques et pharmacologiques. Plusieurs ligands ont ainsi été élaborés, en mettant l’accent sur la simplicité des protocoles, la sécurité et l’optimisation des rendements, puis utilisés pour générer des complexes métalliques dont les caractéristiques de coordination ont été analysées. Une partie importante du travail a été consacrée à l’étude théorique des composés. Lescalculs de théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) ont permis d’examiner larépartition électronique et la réactivité chimique des phosphonamides. Le docking moléculaire a été employé pour prédire leurs interactions avec diverses cibles biologiques, tandis que l’évaluation des paramètres ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion et Toxicité) a fourni un aperçu de leur comportement pharmacocinétique potentiel. Ces analyses ont servi à identifier les molécules les plus prometteuses pour les tests expérimentaux. Les essais biologiques ont confirmé le potentiel de ces composés. Plusieursphosphonamides ont montré une activité antibactérienne et antifongique notable, cohérente avec les prédictions in silico. Parmi eux, les composés M6, M7 et M8 se sont distingués par des résultats particulièrement encourageants, avec une bonne concordance entre les études de docking et les observations expérimentales. En résumé, cette thèse met en évidence l’intérêt des phosphonamides comme agents thérapeutiques et démontre l’efficacité d’une approche combinant synthèse verte, modélisation théorique et tests biologiques. Les résultats obtenus fournissent des bases solides pour la conception rationnelle de nouveaux ligands phosphorés et de complexes métalliques fonctionnels, tout en ouvrant des perspectives pour ledéveloppement de composés à activité antimicrobienne et pharmacologique optimisée. Abstract This thesis focuses on the design, synthesis, and evaluation of new phosphonamides, a class of organophosphorus compounds of significant interest in medicinal chemistry. The objective was to develop innovative phosphorus-based ligands, synthesized using environmentally friendly methods, capable of forming stable complexes with copper(II), and to explore their biological and pharmacological properties. Several ligands were developed, with emphasis on simplicity of protocols, safety, and yield optimization, and were subsequently used to generate metal complexes whose coordination characteristics were thoroughly analyzed. A significant part of the work was devoted to the theoretical study of these compounds. Density Functional Theory (DFT) calculations were performed to investigate the electronic distribution and chemical reactivity of the phosphonamides. Molecular docking was employed to predict their interactions with various biological targets, while ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity) analysis provided insights into their potential pharmacokinetic behavior. These approaches enabled the identification of the most promising candidates for experimental testing. Biological assays confirmed the potential of these compounds. Several phosphonamides exhibited notable antibacterial and antifungal activities, consistent with in silico predictions. Among them, compounds M6, M7, and M8 stood out with particularly encouraging results, showing good agreement between docking studies and experimental observations. In summary, this thesis highlights the potential of phosphonamides as therapeutic agents and demonstrates the effectiveness of an integrated approach combining green synthesis, theoretical modeling, and biological evaluation. The results provide a solid foundation for the rational design of new phosphorus-based ligands and functional metal complexes, while opening perspectives for the development of compounds with optimized antimicrobial and pharmacological activity. الملخص: العضوية المركبات من عائلة وهي الفوسفوناميدات، من جديدة مركبات وتقييم وتحضير تصميم األطروحة هذه تتناول تحضيرها تم مبتكرة، فوسفورية ليغندات تطوير هو الهدف وكان . الطبية الكيمياء في كبير باهتمام تحظى التي الفوسفورية البيولوجية خصائصها استكشاف مع ،Cu(II) الثنائي النحاس مع مستقرة معقدات تكوين على قادرة للبيئة، صديقة بطرائق هذا وفي . المردودات وتحسين واألمان، البروتوكوالت، بساطة على التركيز مع ليغندات عدة إعداد تم وقد . والدوائية هذه استُخدمت ثم ،%99 و 89 بين تراوحت مرتفعة وبمردودات بنجاح فوسفوناميدًا 18 من سلسلة تحضير تم اإلطار، .فيها التنسيق خصائص دُرست معدنية معقدات لتكوين المركبات دراسة DFT الوظيفية الكثافة نظرية حسابات أتاحت وقد . المركبات لهذه النظرية للدراسة العمل من مهم جزء خُصص للفجوة قيمة أصغر يمتلك M18 المركب أن النتائج وأظهرت . للفوسفوناميدات الكيميائي والنشاط اإللكتروني التوزيع استُخدم كما . القطب ثنائي للعزم قيمة بأعلى M13 المركب تميّز حين في أكبر، نشاط على يدل مما ،Egapالطاقية ،ADMETمعايير دراسة وف ّرت حين في مختلفة، بيولوجية أهداف مع المركبات هذه بتفاعالت للتنبؤ الجزيئي االلتحام ساعدت وقد . المحتمل الدوائي الحركي سلوكها عن أوليًا تصورً ا والسمية، واإلطراح واالستقالب والتوزيع االمتصاص أي لعدد بالنسبة السمية التحذيرات بعض إلى اإلشارة مع التجريبية، لالختبارات واعدة األكثر الجزيئات تحديد في التحاليل هذه . المشتقات من محدود مضادًا ملحوظً ا نشاطً ا فوسفوناميدات عدة أظهرت حيث المركبات، لهذه الواعدة اإلمكانات البيولوجية االختبارات وأكدت M8و M7و M6 المركبات برزت وقد . الحاسوبي التحليل إلى المستندة التنبؤات مع يتوافق بما والفطريات، للبكتيريا . التجريبية والنتائج الجزيئي االلتحام دراسات بين جيد توافق وجود مع خاص، بشكل مشجعة بنتائج فعالية تُظهر كما عالجية، قابلية ذات مركبات بوصفها الفوسفوناميدات أهمية األطروحة هذه تُبرز القول، وخالصة متينًا أساسًا عليها المتحصل النتائج وتوفر . البيولوجية واالختبارات النظرية، والنمذجة األخضر، التخليق بين تجمع مقاربة نشاط ذات مركبات لتطوير آفاقً ا تفتح كما الوظيفية، المعدنية والمعقدات الجديدة الفوسفورية لليغندات العقالني للتصميم .. محسّن