Étude chimique et activité biologique de nouveaux composés hétérocycliques dérivés de la 2(3H)-benzoxazolone

Abstract

Résumé : Une nouvelle série de N-acyl-6-chloro-2-(3H)-benzoxazolone 4(a-g) a été synthétisée dans des conditions optimales et respectueuses de l’environnement. Cette méthode utilise l’oxyde de zinc comme catalyseur hétérogène vert à température ambiante, sans utilisation de solvant organique a permis une synthèse rapide des composés finaux avec d’excellents rendements. La structure de ces composés a été déterminée par différentes techniques spectroscopiques, telles que la RMN 1H, 13C, IR et (GC-MS). Un mécanisme réactionnel a été proposé, qui élucide le rôle du catalyseur et la formation des composés. L'activité antimicrobienne des composés synthétisés 4(a-g) a été testée sur cinq souches bactériennes cliniques: trois souches Gram-positives (Staphylococcus aureus ATCC 25923 et deux souches de Bacillus cereus ATCC 6633 et ATCC 11178) et deux souches Gram-négatives (Salmonella typhi ATCC 27853 et Escherichia coli ATCC 25922). Les résultats ont montré une sensibilité significative des souches bactériennes et des résultats prometteurs. L'activité antioxydante a été évaluée par la méthode de piégeage des radicaux libres DPPH. Le composé (4f) a présenté une activité considérable avec une CI₅₀ de 1,54 μg/ml, supérieure à celle de l'acide ascorbique (CI₅₀ = 1,7 μg/ml). Enfin, une étude théorique a été menée en utilisant la DFT et le docking moléculaire, incluant l'analyse des orbitales moléculaires limites HOMO et LUMO, des indicateurs de réactivité générale et du potentiel électrostatique moléculaire. De plus, des études d'amarrage moléculaire ont été réalisées au niveau du site actif de l'ADN gyrase en utilisant la ciprofloxacine, comme référence. Par ailleurs, les propriétés physico-chimiques, telles que la lipophilie, la solubilité dans l’eau et la pharmacocinétique, ont été évaluées à l’aide de l’outil en ligne SwissADME. Les profils de toxicité, incluant l'hépatotoxicité, la cancérogénicité, l'immunotoxicité, la mutagénicité, la cytotoxicité et la dose létale médiane (DL50), ont été prédits à l’aide du serveur ProTox-III. Les résultats ont confirmé que ces composés synthétisés pourraient constituer des agents prometteurs pour le développement de médicaments antibactériens. Abstract: A novel series of N-acyl-6-chloro-2-(3H)-benzoxazolone 4(a-g) was synthesized under optimal and environmentally friendly conditions. This method, using zinc oxide as green, heterogeneous catalyst at room-temperature, without the use of organic solvents, enabled rapid synthesis of the final compounds with excellent yields. The structure of these compounds was determined by various spectroscopic techniques, such as 1H and 13C NMR, IR, and GC-MS. A reaction mechanism was proposed, to elucidate the role of the catalyst and the formation of the compounds. The antimicrobial activity of the synthesized compounds 4(a-g) was tested against five clinical bacterial strains: three Gram-positive strains (Staphylococcus aureus ATCC 25923 and two Bacillus cereus strains ATCC 6633 and ATCC 11178) and two Gram-negative strains (Salmonella typhi ATCC 27853 and Escherichia coli ATCC 25922). The results showed significant sensitivity of the bacterial strains and promising results. Antioxidant activity was evaluated using the DPPH free radical scavenging method. Compound (4f) exhibited considerable activity with an IC50 of 1.54 μg/ml, higher than that of ascorbic acid (IC50 = 1.7 μg/ml). Finally, a theoretical study was conducted using DFT and molecular docking, including analysis of the HOMO and LUMO boundary molecular orbitals, general reactivity indicators, and molecular electrostatic potential. In addition, molecular docking studies were performed at the DNA gyrase active site using ciprofloxacin as a reference. Furthermore, the physicochemical properties, such as lipophilicity, water solubility, and pharmacokinetics, were evaluated using the online tool SwissADME. Toxicity profiles, including hepatotoxicity, carcinogenicity, immunotoxicity, mutagenicity, cytotoxicity, and the median lethal dose (LD50), were predicted using the online ProTox-III server. The results confirmed that these synthesized compounds could be promising agents for the development of antibacterial drugs. الملخص : تمّ تصنيع سلسلة جديدة من مركبات N- أسيل- 6 كلوروبنزوكسازولون - 4(a-g) المُستبدلة في الموضع 3 ، وذلك في ظروف مثالية وصديقة للبيئة. وقد مكّنت هذه الطريقة، التي تستخدم أكسيد الزنك كمحفز غير متجانس أخضر يعمل في درجة حرارة الغرفة دون استخدام مذيبات عضوية، من التخليق السريع للمركبات النهائية بنسب إنتاج ممتازة. تمّ تحديد بنية هذه المركبات باستخدام تقنيات طيفية متنوعة، مثل )H NMR1( ، )C NMR13( و )IR( ، و )MS-GC.( وقد تمّ اقتراح آلية تفاعل توضح دور العامل الحفاز وتكوين المركبات . تم اختبار النشاط المضاد للميكروبات للمركبات المُصنّعة 4(a-g) على خمس سلالات بكتيرية سريرية: ثلاث سلالات موجبة الغرام )المكورات العنقودية الذهبية ATCC 25923 وسلالتان من العصوية الشمعية ATCC 6633 و ATCC (11178 وسلالتان سالبتا الغرام )السالمونيلا التيفية ATCC 27853 والإشريكية القولونية .(ATCC 25922 أظهرت النتائج حساسية ملحوظة للسلالات البكتيرية ونتائج واعدة. تم تقييم النشاط المضاد للأكسدة باستخدام طريقة إزالة الجذور الحرة .DPPH أظهر المركب ) (4f نشاطًا كبيرًا بقيمة IC50 تبلغ 1.54 ميكروغرام/مل، وهي أعلى من قيمة IC50 لحمض الأسكوربيك (IC50 = 1.7) ميكروغرام/مل . كما أُجريت دراسة نظرية باستخدام نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) والالتحام الجزيئي، شملت تحليل مدارات HOMO و LUMO الجزيئية، ومؤشرات التفاعل العامة، والجهد الكهروستاتيكي الجزيئي. بالإضافة إلى ذلك، أُجريت دراسات الالتحام الجزيئي على الموقع النشط لإنزيم DNA gyrase باستخدام سيبروفلوكساسين كمرجع. علاوة على ذلك، قُيّمت الخصائص الفيزيائية والكيميائية، مثل محبة الدهون، والذوبان في الماء، والحركية الدوائية، باستخدام أداة SwissADME الإلكترونية . وتم التنبؤ بملامح السمية، بما في ذلك سمية الكبد، والسرطنة، والسمية المناعية، والطفرات، والسمية الخلوية، والجرعة المميتة المتوسطة (LD50) ، باستخدام خادم ProTox-III الإلكتروني. أكدت النتائج أن هذه المركبات المُصنّعة قد تكون عوامل واعدة لتطوير أدوية مضادة للبكتيريا